Por volta de 1596, se deu o primeiro devassamento da bacia do Alto Sapucaí pelos bandeirantes paulistas. Desde 1600, um século depois da descoberta do Brasil, a região do Mandu era conhecida, mas não era explorada, nem oficialmente administrada. Em 1601 passou pela região a expedição de dom Francisco de Souza, da qual fazia parte o naturalista alemão Glimmer.

A vau do Rio Mandu existente no local, onde o caminho cruzava com o rio, se tornou uma passagem obrigatória, facilitando a transposição de animais e carga, pela qual transitavam os viajantes que vinham de São Paulo e se dirigiam ao sertão das Gerais, à procura de ouro e pedras preciosas.

A história de Pouso Alegre começou no início do século XVIII (1701), época em que sua região servia de descanso aos Bandeirantes. A descoberta das minas de Santana desencadeou o desenvolvimento do Matosinho do Mandu, primeiro nome de Pouso Alegre.

Por volta de 1755, foi construído um posto fiscal ou Registro, destinado a evitar o desvio clandestino de ouro das minas de Santana do Sapucaí e Ouro Fino, para São Paulo e Santos, visando com isso cobrar o quinto devido à Coroa portuguesa. A presença de um Fiel, acompanhado de guardas, neste posto, indica que se tratava de um Registro de grande movimento e, consequentemente, de um povoado em franca expansão.

Em 1764, o Governador da Capitania de Minas Gerais, o General Luiz Diogo Lobo da Silva, fez uma viagem à região do Sul de Minas, em companhia do Secretário de Governo Cláudio Manuel da Costa, que fez referência no seu Poema Vila Rica, do antigo Registro do Mandu.

Conta-se que o primeiro a habitar aqui foi o aventureiro Antônio de Araújo Lobato, que posteriormente passou as terras a João da Silva, que às margens do Rio Mandu, se dedicou à lavoura, tendo doado o terreno para a construção de sua primeira Capela por volta de 1795. Os primeiros sitiantes, foram: Antônio Araújo Lobato, Felix Francisco, João Ângelo e Joaquim Reis de Lima - supostamente também chamado de Paulo Araújo Pereira.

Em 1797, o governador Dom Bernardo José de Lorena, Conde de Sarzedas, que fora transferido da Capitania de São Paulo para a de Minas Gerais, passou pelo nascente povoado, onde veio encontrá-lo o Juiz de Fora da Campanha, Dr. José Carneiro de Miranda. Conta-se que, encantados pela esplêndida beleza do lugar em que se achavam, um deles dissera que o lugar não devia se chamar Mandu, como era então conhecido, mas sim, Pouso Alegre, e que veio daí a denominação que o povo e a lei posteriormente sancionaram.

Em 1799 foi concluída a construção da Capela do Senhor Bom Jesus dos Mártires ou do Matozinho, onde hoje se encontra a Praça Senador José Bento. De construção modesta e sem nenhuma arquitetura, a capela era feita de adobes e coberta com folhas de palmeira entrelaçadas, e não era, certamente, pequena, pois serviu de matriz, mais tarde, até 1849. Oito anos depois de inaugurada, a Capela do Senhor Bom Jesus foi elevada à categoria de paróquia, pelo Alvará Régio de 6 de novembro de 1810, de dom João VI, príncipe Regente de Portugal.

Em 1808, com a chegada da Família Real no Brasil, a região Sul mineira se tornou um importante polo político e econômico, e a Campanha a maior vila dessa região.

Em 1810 o povoado foi elevado a Freguesia e em 1831 foi transformado em vila, arraial do Bom Jesus de Matozinhos do Mandu, se desmembrando de Campanha, por intermédio do Senador Imperial Cônego Senador José Bento Leite Ferreira de Mello. Um ano após a sua emancipação, foi levantado o Pelourinho, símbolo dessa conquista na Praça João Pinheiro.

Em 1830 o Padre Bento, auxiliado por seu coadjutor, Padre João Dias de Quadros Aranha fundou o Pregoeiro Constitucional, jornal de grande relevo na vida política da época, sendo o primeiro a sair no sul de Minas e o quinto na Província. Foi em suas oficinas que se imprimiu o projeto da nova Constituição do Império, chamada "Constituição de Pouso Alegre", preparada por membros do Partido Moderador no intuito de satisfazer as exigências dos mais avançados e pacificar os demais. Também criou O Recompilador Mineiro entre os anos de 1833 a 1837. Através deles difundiu o ideário liberal na sua versão moderada, opôs-se ao autoritarismo de D. Pedro I.

Em 1848 foi transformada em cidade, dois empreendimentos importantes receberam o impulso desse acontecimento a fundação da Santa Casa da Misericórdia situada no Largo do Rosário, e o início da construção da nova Matriz. Contudo a cidade vivia quase isolada do resto do país, o que impedia o seu desenvolvimento. As atividades econômicas se restringiam à agricultura de subsistência, destacando-se o cultivo e a fabricação do chá da Índia. A cidade contava ainda com algumas fábricas de aguardente, uma de velas e uma de chapéus. Apenas em 1895, com a chegada dos trilhos da Rede Sul-Mineira a Pouso Alegre, a cidade começou a dar os primeiros passos rumo ao desenvolvimento.